بررسی تأثیر نوع و میزان پلیمر بر پایداری فیزیکی حالت جامد و انحلال قرصهای آهسته رهش دیلتیازم

پژوهشی

مجـلــــــه دانشــــگاه عــلـــــوم پـزشــکـــــی مــازنــــــدران دوره بیست و یکم ویژه نامه 1 اسفند سال 1390 (226-216)

رضا عنایتی فرد1 مجید سعیدی1 جعفر اکبری1 وجیهه شفیعی2

چکیده
سابقه و هدف: انحلال یک دارو نقش مهمی را در فراهمی زیستی فرآورده ایفاء می کنـد . هـر تغییـر در خـصوصیاتفیزیک و شیمیایی می تواند سبب تغییر در آزادسازی دارو و در نتیجه سبب تغییـر در زیـست دسـتیابی دارو گـردد. بنـابراینبرای غلبه بر این تغییرات لازم است که شرایط نگهداری برای حصول آزادسازی مورد نظر از دارو سنجیده شود.
مواد و روش ها: قرص های دیلتیازم بـه روش کمپرسـیون مـستقیم و بـا اسـتفاده از اتیـل سـلولز وHPMC K4M و بـانسبت های گوناگون تهیه گردیدند. پس از تهیه قرص ها و انجام آزمـونهـای اولیـه، قـرص هـا در شـرایط مختلـف دمـایی ورطوبتی به مدت 6 ماه قرار گرفتند . میزان رهـش دیلتیـازم از فرمولاسـیون هـا بررسـی گردیـد و سـپس داده هـای حاصـل بـهمدل های کینتیکی برازش گردیدند. از روشDSC برای تعیین پایداری فیزیکی قرصها و امکان تداخل بین دارو با پلیمـر ویا مواد جانبی استفاده شد.
یافته ها : نتایج حاصـل از رهـش دارو از فرمولاسـیون هـای مختلـف در زمـان صـفر، پـس از سـه و شـش مـاه تفـاوتمعنی داری ر ا نشان نداد . هم چنین با مطالعه ترموگرام های DSC فرمولاسیون های فوق، پیک مشخص دیلتیازم در حدود 210 درجه سانتی گراد دیده شد و شکل ترموگرام ها تغییری را نشان نمیدهد.
استنتاج: بهطور کلی مطالعات آماری نتایج انحلال نشان داد که قرار دادن قرص های دیلت یازم تهیه شده به مـدت 3 و 6 ماه در در شرایط مختلف تغییرات معنی داری در رهش دارو ایجاد نمی نماید. همچنین تغییری در پایداری فیزیکی قـرص هـادیده نشد.

واژه های کلیدی: دیلتیازم، پایداری، رهش

مقدمه

مسیر خوراکی بیشترین کاربرد را در تجویز سیستم های دارورسانی مرسوم و جدید دارد. سیستم های دارورسـانیمعمـولی سـبب آزاد شـدن سـریع دارو مـی گردنـد و در صورتی که سرعت حـذف دارو آهـسته باشـد، ایـن امـر
مولف مسئول: دکتر رضا عنایتی فرد- ساری، کیلومتر 18 جاده خزر آباد، مجتمع دانشگاهی پیامبر اعظم(ص)، دانشکده داروسازی E-mail: enayatifard_r@yahoo.cqom 1. گروه فارماسیوتیکس، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی مازندران
2. دکتر داروساز، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی مازندران
) تاریخ دریافت : 4/8/90 تاریخ تصویب : 12/10/90

ممکن است منجـر بـه بـالا رفـتن سـطوح خـونی دارو ازسطح درمانی و رسیدن آن به سطح سمی گردد.
در حالیکه اگـر سـرعت حـذف دارو سـریع باشـدممکن است هرگز غلظت درمانی مورد نظر ایجاد نگردد. برای رفع مشکل تکرار دوزهـا، اسـتفاده از داروهـایی بـانیمه عمر طولانیتر میتواند راهگشا باشد کـه بـه معنـایدستیابی، شناخت و تهیه داروهای جدیـدی اسـت کـه ازخواص مورد نظر برخوردار باشند که امری وقـتگیـر واز نظر اقتصادی گرانقیمت محسوب میگردد. به همـین دلیل سیستم های دارورسانی پیوسته رهش به شدت موردتوجــه صــنایع داروســازی قــرار گرفتـ ـهانــد کــه در ایــنسیستم ها تکرا ر دوز و ورود دارو به بدن کاهش می یابد.
قرص های ماتریکسی از جملـه سـاده تـرین و ارزانتـرینفرآورده های آهسته رهش میباشند که آزادسازی یـکداروی حل یا پراکنده شده در آن ها را کنترل و به تأخیر می اندازد(1). فرمولاسیون مناسب و پایدار نیاز بـه داشـتناطلاعات کـافی در مـورد پتانـسیل تـداخلات فیزیکـی وشـیمیایی بـین دارو و اکـسیپیانت دارد کـه ممکـن اسـت پایداری، حلالیت، سرعت انحلال و فراهمی زیستی دارورا تحت تأثیر قـرار دهـد. حفـظ خـصوصیات آزادشـدندارو از شکل دارویـی متغیـر مهمـی در فراهمـی زیـستیدارو می باشد. هرگونه تغییر در خـصوصیات رهـش دارومی تواند فراهمـی زیـستی آن را تحـت تـأثیر قـرار دهـد. عـواملی مثـل اجـزای فرمولاسـیون و شـرایط نگهـداری می تواند بر خصوصیات رهش یک دارو مؤثر باشد(2،3).
اسـتفاده از مـاتریکس هـای پلیمـری جهـت کنتـرل آزادسازی عوامل درمـانی بـه طـور روز افزونـی در حـالگسترش می باشد(4). دو فر اینـد تـورم و انحـلال حقیقـیپلیمــر در خــصوص آزادســازی دارو از مــاتریکس هــا گزارش گردیده است. در این ماتریکس ها بعد از تمـاسبا محیط انحلال پلیمر هیدراته شده، با تشکیل یـک لایـهژلــی در اطــراف مــاتریکس آزادشــدن دارو کنتــرل می گردد(5،6). HPMC یک پلیمر هیدروفیل بوده که در محــدوده وســیعی از ویــسکوزیته در دســترس اســت وبیشترین کاربرد را در تهیه قرص های ماتریکـسی و سـایراشکال دارویی پیوسته رهش دارد. در مقابل اتیـل سـلولزیـک پلیمـر هیـدروفوب مـی باشـد کـه بـه عنـوان عامـل روکش دهنده، ویسکوزکننده، چسباننده قرص و بـه طـورگــسترده در فرمولاســیون فــرآورده هــای خــوراکی وموضعی ب ه کار می رود. پایداری انحلال یک پارامتر مهمبرای فراهمی زیستی فرآورده می باشد. هر گونه تغییر درآزادســازی در یــک فــرآورده دارویــی ممکــن اســتفراهمــی زیــستی آن را تغییــر دهــد(7،8). خــصوصیات فیزیکوشیمیایی جامدات دارویی به حضور دما و رطوبتبستگی دارد و گزارشات زیـادی از ایـن اثـر در مقـالاتدیده می شود. در فرمول ها و جامـدات دارویـی هتـروژنمطالعه رطوبت با توجه به حضور فـرم هـای کریـستالی وآمورف مواد جانبی یا مواد مؤثره بسیار پیچیده میباشـد . مـواد جـانبی آمـورف مـی تواننـد رطوبـت را بـه داخـل ساختارشان جذبکننـد کـه تغییـرات مـشخص را سـببمی شوند (تورم و ژله ای شدن در رطوبتهای بالاتر ) کـهویژگی های کلی فرمولاسیون را تحت تأثیر قرار مـی دهنـد . مــواد کریــستالی ماننــد کــافئین، تئــوفیلین و دی فیلــین پیونـدهای هیـدروژنی ضـعیفی دارنـد، ملکـول هـای آب هیدراته های پایداری از این مـواد را بـه وسـیله پـر کـردنفـضاها تولیـد مـی کننـد. ایـن تغییـرات در خـصوصیات فیزیک و شیمیایی می تواند تولید تغییراتی در آزاد سازیدارو از فرمولاسـیون قـرص نمـوده کـه باعـث تغییـر ئـر فراهمی زیستی میشود. بـرای غلبـه بـر ایـن تغییـ رات درآزادسازی دارو لازم است کـه شـرایط مـورد نیـاز بـراینگهداری دارو مشخص شود تا آزادسازی قابل پیشبینی از فرمولاســیون بــه دســت آیــد(9). در مطالعــه ای شــکل فیزیکــی دارو در طــی گرانولاســیون، قـ ـرصســازی و نگهـداری ارزیـابی گردیـد. در واقـع تغییـر وضـعیت از شکل کریستالی بـه شـکل آمـورف مـورد بررسـی قـرارگرفت. نتایج نشان داد که فرایند تولید و شـرایط نگهـداری در این تغییر وضعیت ها نقـش بـسیار مهمـی دارد(10). در یک کار تحقیقاتی اثر رطوبت روی پلی وینیل پیرولیدون در آزمایشات تسریع شـده پایـداری مـورد بررسـی قـرارگرفـت. کـاهش سـرعت انحـلال فرمولاسـیون ب ه دنبـال نگهـداری در شـرایط حرارتـی و رطوبـت بـالا مـشاهدهگردیدکــه بــه دلیــل جــذب آب توســط PVP بــوده اســت(11). در مطالعــه دیگــری تــأثیر فرمولاســیون و متغیرهای تولید بر آزادسازی یک داروی بـازی ضـعیفاز فرمولاسیونهای آهسته رهش آن مـورد بررسـی قـرارگرفت، در این تحقیق قرص های ماتریکسی تهیه شده دربطـری هـای شیـشه ای و در شـرایط رطـوبتی و حرارتـی مختلف قـرار داده شـد و نمونـه هـا از نظـر مقـدار دارو وسرعت انحلال پس از گذشـت 3 و 6 مـاه مـورد بررسـیقرار گرفتند . نتـایج نـشان داد کـه میـزان آزاد سـازی دردمای 40 درجه سانتی گراد و رطوبت 75 درصـد پـس ازشش ماه کاهش می یابـد (12). در مطالعـه ای تـداخل بـیندیلتیازم و کاراگینان برای طراحی سیستم های ماتریکسیهیــدروفیل خــوراکی بررســی گردیــد. نتــایج اهمیــتپیوندهای یونی را در تـداخل بـین دیلتیـازم و کاراگینـانمشخص نمود (13). هم چنین در یک کار تحقیقاتی دیگرپتانـسیل تـداخل بـین داروهـای مـدل هماننـد دیلتیـازم،سیانوکوبالامین، بنزوات هـا و دکـستران هـا بـا هیـدروژلپلی ان ایزوپروپیل آکریل آمید و پلیمرهای خطـی وابـستهبـه آن مـورد بررسـی قـرار گرفـت. نتـایج نـشان داد کـه حضور غلظتهای بالا از داروهـای هیـدروفیل بـا میـزانتــورم هیــدروژل تــداخل دارد (14). از آن جــایی کــه درمطالعــات قبلــی پایــداری فیزیکــی و مطالعــات آنــالیزحرارتــی قــرص هــای آهــسته رهــش دیلتیــازم کــه درفرمولاســـیون آنهـــا بـــه طـــور همزمـــان یـــک پلیمـــرهیــدروفیل(HPMC) و یــک پلیمــر هیــدر وفوب (اتیــل سلولز) بکار رفته باشد، بررسـی نگردیـده اسـت، لـذا دراین مطالعه قـرص هـای ماتریکـسی از یـک داروی مـدل(دیلتیازم) تهیه و تأثیر نوع و میزان پلیمر بـ ر خـصوصیاتانحلال وDSC فرمولاسیون هـا پـس از تهیـه و همچنـینپس از نگهداری آن ها در دو شرایط دمایی و رطوبتی بـهمدت 3 و 6 مـاه بررسـی گردیـد نتـایج ایـن پـژوهش درطراحی سیـستمهـای آهـسته رهـش پایـدار و بـا حـداقلتداخل بین اجزا ء می تواند کاربرد داشته باشد.

مواد و روش ها
جهت انجام پـژوهش از هیدروکـسی پروپیـل متیـلسلولز ((HPMC K4M و اتیل سلولز کارخانه کـالرکونانگلستان، منیزیم استئارات تهیـه شـده از شـرکت مـرکآلمان و پودر دیلتیازم هیدروکلراید اهـدایی از کارخانـه

آریا، استفاده گردید.

• تهیه قرص
قرص ها به روش کمپرسیون مستقیم و بـا اسـتفاده از اتیـل سـلولز وHPMC و بـا نـسبت هـای گونـاگون تهیـه گردیدند. بدین منظور بر اساس جدول شماره یک اجزاءفرمولاسیون در هاون به مدت 10 دقیقه به خـوبی مخلـوطمی شود و سپس مادهLubricant به مخلوط اضافه شده واختلاط ب ه مدت 3 دقیقه دیگر ادامه یافـت، پـس از پایـانعمل اخت لاط، قرص های مورد نظر با اسـتفاده از دسـتگاهقرص زنی تک سنبه و با سنبه تخت شماره 9 و با نیـروییکسان تهیه شدند. پس از تهیه قرصهاآزمون هـای اولیـهشامل یکنواختی وزن، سختی، فرسایش، استحکام کشـشی (Tensile strength)، یـک نـواختی مـاده مـؤثره (تعیـینمقدار ماده مؤثره در طول موج 237 نانومتر با اسـتفاده ازروش اسپکتروفتومتری ماوراء بنفش) انجام گرفت.

• تعیین سختی و استحکام کششی قرص ها
با استفاده از دستگاه سختی سـنج(Erweka) سـختیده قـرص از هـر فرمولاسـیون انـ دازهگیـری گردیـد و بـا استفاده از معادلـه زیـر اسـتحکام کشـشی آن هـا محاسـبهشد(21). T = 2P / DHπ
کهT استحکام کششی دیسک بـر حـسب مگـا پا سـکان (P ، MPa) سختی دیسک بـر حـسب نیـوتن،D وH بـهترتیب قطر و ضخامت دیسک بر حسب میلیمتر میباشند.

• تعیین یکنواختی وزن
ده عدد قرص از هر فرمولاسیون به صورت تصادفیانتخاب و توسـط تـرازوی دیجیتـال تـوزین و میـانگین وانحراف استاندارد وزن تعیین شد.

• تعیین فرسایش قرص
ده عدد قرص از هر فرمولاسیون به صورت تصادفیانتخاب و تـوزین گردیـد و در داخـل دسـتگاه فرسـایشسنج(Erweka) به مدت 4 دقیقـه بـا سـرعت 25 دور دردقیقه قرار داده شد. پس از گردگیری، قـرص هـا دوبـارهتوزین و در نهایت درصد فرسـایش قـرصهـا بـر مبنـ ای درصد کاهش وزن آن ها تعیین شد.

• روش تعیین مقدار دیلتیازم هیدروکلراید در قرص های ماتریکسی
ده عدد قرص از هر فرمولاسیون به صورت تصادفیانتخاب و در هاون به پودر تبدیل شد، سپس معـادل وزنیک قرص از پودر حاصله برداشته، در اسید هیدروکلریک 1/0 نرمال حل گردید . در نهایت محلول را صاف نموده ، جذب محلول در طول موج 237 نانومتر در مقابـل بلانـکقرائت شد . با استفاده از منحنی استاندارد غلظـت محلـولو مقدار دارو در هر قرص تعیین شد.

• بررسی میزان آزادسازی
بررسی میـزان آزادسـازی دارو از قـرصهـای تهیـهشـده بـا اسـتفاده از دسـتگاه آزمـون انحـلال شـماره دوفارماکوپه آمریکا در حجمml 900 آب مقطـر در دمـای 5/0 ±37 درجه سانتی گراد انجام شد. بدین منظور از دور
100 در دقیقه استفاده شـد و نمونـه گیـری در زمـان هـای
5/0، 1، 5/1، 2، 3، 4، 5، 6، 7 و 8 سـاعت انجـام پـذیرفت. در هر بار نمونهگیری 10 میلی لیتر از نمونه برداشته شد و سپس با محیط تازه جایگزین گردید. مقدار داروی آزادشده با دسـتگاه اسـپکتروفتومترUV در طـول مـوج 237 نانومتر و با اسـتفاده از منحنـی اسـتاندارد انـدازه گیـری و درصد آزاد سازی دارو مشخص می گردید.

• بررسی کینتیک رهش دارو بررسی کینتیـک آزادسـازی دارو بـر اسـاس چهـار مدل درجه صفر، درجـه یـک، هیگوشـی و پپـاس انجـامپذیرفت. جهت بررسـی کینتیـک آزادسـازی، داده هـایحاصل به مدلهای درجه صفر، درجه یـک و هیگوشـیبـرازش شـد و بـر اسـاس ضـریب تعیـین (2(r و مجمـوع مربعات تفاضل (ss)، مـدلهـای کینتیکـی مـورد بررسـیقرار گرفتند.
در مدل درجه صفر، مقـدار داروی حـل شـده، غیـر
وابسته به میزان داروی اولیه است: Qt = k0 . t در این رابطهQt معادل مقـدار داروی حـل شـده تـازمانt و 0k ثابت سرعت درجه صفر دارو است. در مدلدرجه یک تغییرات مقدار ماده حل نشده به زمان، با توان اول مقدار داروی حل نشده ارتباط مستقیم دارد:
Ln M = Ln M0 – k1t در این رابطهM ، مقدار داروی حـل نـشده در زمـانM0 ،t مقدار تام داروی مورد مطالعه و 1k ثابـت سـرعتدرجه اول است.
مدل هیگوشی در بیان رهش دارو از ماتریکسهـایهمگن به کار میرود. در این حالت رهش دارو به وسیله نفوذ مواد محلول در ماتریکس کنترل و محدود می شـودو مکانیسم آزادسازی از دیفوزیـون پیـروی مـی کنـد . در این مدل مقدار داروی حل شـده بـا ریـشه دوم زمـان در
ارتباط است: 2/1Qt = kt
در مــدل پپــاس جــزء داروی آزاد شــ ده نــسبت بــه داروی تام با توان n ام زمان در ارتباط می باشد.
Mt/M = kt n در این مدل اگرn معادل 5/0 باشد، مکانیسم رهشاز قانون انتشار فیک یا پدیده دیفوزیون پیروی مـی کنـد .
اگر مقـدارn بـین 5/0 تـا 1 باشـد مکانیـسم دیفوزیـون وفرسایش (Erosion) مـاتریکس پلیمـری در رهـش دارو مؤثر مـی باشـند، و اگـرn برابـر یـک باشـد، رهـش دارومستقل از زمان است یا بـه عبـارتی از مـدل درجـه صـفرپیـروی مـ ـیکنـد، در ســایر مـوارد مکانیــسم خاصــی رانمی توان برای رهش دارو عنوان نمود.

• تست پایداری
فرمولاسیون های تهیه شده، درون ظرف های پلاستیکی در دمای ˚25 و رطوبت 60 درصد و دمـای ˚40 و رطوبـت75 درصد برای مدت 3 ماه و 6 ماه نگهـداری شـدند. در پایان این مدت قرص ها خارج شـده، تغییـرات انحـلال وDSC آن ها مورد ارزیابی قرار گرفت.
برای تهیه رطوبت 75 درصد از محلول اشباع نمـک NaCl و برای تهیه رطوبـت 60 درصـد از محلـول اشـباعنمک NaCl وMgCl2 در درون دسیکاتور استفاده شد.

• بررسی نمونه ها توسط روش آنالیز حرارتی DSC در این روش نمونه های 3 تا 6 میلی گرمـی از 30 تـا250 درجه سـانتی گـراد گرمـا داده شـدند کـه بـا ظـرفخالی رفرانس مقایـسه مـی شـوند . سـرعت گرمـادهی 20 درجه بر دقیقه بـود. در ایـن روش مـساحت زیـر نمـودارخروجی مستقیماً با مقدار کلی انرژی جذب شده یا آزادشده توسط نمونه متناسب است. منحنی ب ه دست آمـده بـاسرعت انتقـال گرمـایی(dq/dt) در هـر زمـان در ارتبـاطمستقیم است . کاهش رطوبـت سـطحی و نقطـه ذوب درنمودار DSC معلوم و آشکار می گردد.

• آنالیز آماری
جهـت بررسـی داده هـای حاصـل از آزمـون رهـش دارو از آنالیز واریـانس و آزمـون تـوکی(Tukey Test) استفاده گردید و ارزشP کوچک تر از 05/0 بـه عنـوانمبنا در نظر گرفته شد.

یافته ها
خــصوصیات فیزیکــی قــرص هــای آهــسته رهــشدیلتیازم در جدول شماره 1 مشخص گردیده است.
نتایج حاصل از مطالعات رهش دارو در نمودارهـایشماره 1 الی 5 ذکر شده است.

نمــودار شــماره 1: میــزان آزادســازی دیلتیــ ازم هیدروکلرایــد از فرمولاسیون 1F در شرایط مختلف در آب مقطر
(0-1F : فرمولاســـیون1F در زمـــان صـــفر، 3-25 1F و 6-25 1F :
فرمولاسیون 1F در دمای 25 درجه سانتیگـراد و رطوبـت 60 درصـدپس از سه و شش ماه، 3-40 1F و 6-40 1F : فرمولاسیون 1F در دمای
40 درجه سانتیگراد و رطوبت 75 درصد پس از سه و شش ماه)

نمــودار شــماره 2: میــزان آزادســازی دیلتیــازم هیدروکلرایــد از
فرمولاسیون 2F در شرایط مختلف در آب مقطر
( 0-2F : فرمولاسیون 2F در زمان صفر، 3-25 2F و 6-25 2F : فرمولاسیون
2F در دمای 25 درجه سانتی گراد و رطوبت 60 درصد پس از سه و شـش
ماه، 3-40 2F و 6-40 2F : فرمولاسیون 2F در دمای 40 درجه سانتی گـراد
و رطوبت 75درصد پس از سه و شش ماه)

جدول شماره 1: میزان کلی مواد تشکیل دهنده فرمولاسیون ها بر حسب میلیگرم و خصوصیات فیزیکی قرصهای ماتریکسی آهسته رهـش دیلتیـازم (در تمام فرمولاسیون ها مقدار دیلتیازم 90 میلی گرم می باشد)

وزن (mg ) سختی ((N مقدار دارو (%) ( 10= n =4) ( n =10 ) ( n )
99/095± 0/95 1/014 ±0/005 43 ± 3/4 275/5±4/5 2/7 – 180 F1
99/347 ± 0/38 0/437 2/137 ± 0/004 90/6 ± 3/05 271±7/85 2/7 90 90 F2
98/968± 0/74 0/293 1/821± 0/153 77/2 ± 6/5 272 ± 7/61 2/7 112/5 67/5 F3
99/035 ± 0/60 0/652 1/127± 0/120 47/8 ± 5/11 275/17± 3/87 2/7 180 – F4
99/445 ± 0/53 1/885 0/672 ±0/098 28/5 ± 4/16 221/3 ± 6/5 2/3 95 45 F5

a : Newton

معنی داری از نظر رهش دارو نشان نمیدهد(566/0p=)،هـم چنـین میـزان رهـش در زمـان صـفر بـا زمـان 3 مـاه (649/0p=) و همــین طــور زمــان صــفر بــا زمــان 6 مــاه
(599/0p=) و هم چنـین زمـان 3 مـاه بـا زمـان 6 مـاه دردمــای 25 درجــه سـ ـانتیگــراد و رطوبــت 60 درصــد (996/0p=) اختلاف معنـیداری را نـشان نـداده انـد. در دمای 40 درجه سانتی گراد و رطوبت 75 درصـد مقایـسهزمان صفر با زمان 3 مـاه و 6 مـاه اخـتلاف معنـی داری را در رهش دارو نشان نمیدهد (186/0p=) و همـین طـوراین مقایسه در زمـان صـفر بـا 3 مـاه (164/0p=) و زمـانصفر با زمـان 6 مـاه (541/0p=) و زمـان 3 مـاه بـا 6 مـاه (641/0p=) اختلافی را مشخص نمیکند.
بـرازش داده هـای حاصـل از آنـالیز کینتیکـی نـشان می دهد این فرمولاسیون از مدل پپاس پیروی می کنـد وهـر دو مکانیـسم انتـشار و فرسـایش در آزادسـازی دارو نقش دارد . مطالعات آماری بر روی فرمولاسیون 2F کـهمیـزانHPMC K4M آن از mg180 بـهmg 90 کـاهشمی یابد وEC به میزانmg 90 اضافه می شود در دمای 25 درجه سانتی گراد و رطوبـت 60 درصـد مـشخص نمـودهاست که از زمـان صـفر تـا زمـان 3 مـاه (951/0p=) و اززمان صفر تا زمان 6 ماه (886/0p=) و از زمـان 3 مـاه تـازمـان 6 مـاه (984/0p=) اخـتلاف معنـ ی داری در رهـش دارو ایجاد نشده است و به طور کلی مقایـسه زمـان صـفربـا زمـان 3 مـاه و 6 مـاه اخـتلاف معن ی داری را در آزاد سـازی نـشان نـداده اسـت (891/0p=). مقایـسه بـر روی فرمولاسیون 2F اختلاف معنی داری را از زمان صفر تا 3 ماه و 6 مـاه در دمـای 40 درجـه سـانتی گـراد و رطوبـت 75 درصد نشان نمی دهد (3/0p=). مقایـسه بـر روی ایـنفرمولاسیون در دمای 40 درجـه سـانتیگـراد و رطوبـت 75 درصد و از زمان صفر تـا 3 مـاه (297/0p=) و همـینطور از زمان صفر تـا 6 مـاه (922/0 p=) و از 3 مـاه تـا 6 ماه (979/0 p=) هـیچ اخـتلاف معنـی داری را در رهـشمشخص نمـی کنـد . رهـش دارو در ایـن فرمولاسـیون ازمــدل هیگوشــی پیــروی مـ ـیکنــد. مقایــسه در مــورد
فرمولاســیون 3F در دمــای 25 درجــه ســانتی گــراد و رطوبـت 60 درصـد نـشان مـی دهـد بـا افـزایش EC بـه mg 5/112 و کـــاهش HPMC K4 M بـــه mg 5/67 اختلاف معنـی داری از زمـان صـفر تـا 3 مـاه و تـا 6 مـاه(847/0p=) و از زمــان صــفر تــا 3 مــاه (969/0p=) و از زمــان صــفر تــا 6 مــاه (834/0p=) و از 3 مــاه تــا 6 مــاه (939/0p=) ایجاد نمی شـود . در مـورد ایـن فرمولاسـیونمقایسه ها در دمای 40 درجـه سـانتی گـراد و رطوبـت 75 درصد از زمان صفر تا 3 مـاه و تـا 6 مـاه اخـتلاف معنـی داری را نشان نمیدهد (223/0p=) و همین طور اختلافمعنی داری از زمان صفر تـا 3 مـاه (243/0p=) و از زمـانصفر تا 6 مـاه (347/0p=) و 3 مـاه تـا 6 مـاه (969/0p=) مشاهده نـشده اسـت. رهـش دارو در فرمولاسـیون 3F از مدل هیگوشی تبعیت مـی کنـد . در فرمولاسـیون 4F کـهتنهاEC به میـزانmg 180 وجـود دارد از زمـان صـفر تـازمـان 3 مـاه و 6 مـاه در دمـای 25 درجـه سـانتی گـراد و رطوبـت 60 درصـد هـیچ اخـتلاف معنـی داری در آزاد سازی دارو مشخص نشده است (519/0p=) و هم چنـیناختلاف معنـی داری از زمـان صـفر تـا 3 مـاه (1p=) و اززمان صفر تا 6 ماه (573/0p=) مـشاهده نگردیـده اسـت. آنـالیز داده هـای آمـاری ایـن فرمولاسـیون در دمـای 40 درجــه ســ انتیگــراد و رطوبــت 75 درصــد اخــتلاف معنی داری را از زمان صفر تا 3 ماه و تا 6 ماه (717/0p=) و از زمان صفر تا 3 مـاه (91/0p=) و از زمـان صـفر تـا 6 ماه (694/0p=) و از 3 ماه تـا 6 مـاه (91/0p=) مـشخصنکرده است . مکانیسم رهش فرمولاسیون ذکر شده مـدلهیگوشی می باشد. با مقایـسه فرمولاسـیون 5F در دمـای c° 25 و رطوبت 60 درصد از زمان صفر تا 3 ماه و 6 ماهمشخص شده با تغییرEC بهmg 90 وHPMC به mg 45 اخـتلاف معن ی داری ایجـاد نگـشته اسـت (079/0p=) و همین طـور اخـتلاف معنـی داری از زمـان صـفر تـا 3 مـاه (369/0p=) و از زمان صفر تا 6 ماه (06/0p=) و از زمان
3 ماه تا 6 مـاه (454/0p=) ایجـاد نـشده اسـت. اخـتلافمعنی داری در فرمولاسیون 5F در دمایc °40 و رطوبـت75 درصد از زمان صفر تا 3 ماه و 6 ماه (053/0p=) و از صــفر تــا 3 مــاه (173/0p=) و از زمــان صــفر تــا 6 مــاه (051/0p=) و همــین طــور از زمــان 3 مــاه و تــا 6 مــاه
(7/0p=) مــشخص نــشده اســت. رهــش دارو در ایــن قرص ها مدل هیگوشی می باشد.
در تــصویر شــماره 1 و در ترمــوگرام مربــوط بــهفرمولاسیون 1F در زمان صفر و 3 ماه و 6 مـاه در دمـایc° 25 و رطوبت 60 درصد و در دمـایc ° 40 و رطوبـت75 درصد یک پیک انـدوترم در محـدودهc °220- 200 و در حدودc ° 209 دیده می شود. در شـکل شـماره 1 ودرترموگرام پایداری فرمولاسیون 2F پیـک دیلتیـازم درحدود c° 210 بـه وضـوح نمایـان مـی باشـد. در تـصویر شــماره 1 و در ترمــوگرام فرمولاســیون 3F پیــک تــک شـاخه دیلتیـازم در محـدوده c°220- 200 ملاحظـه مـی شــود. در شــکل شــماره 1 و در ترمــوگرام مربــوط بــهفرمولاسیون 4F مشخص شده است پیک دیلتیازم حدود
c° 210 مــی باشــد. در تــصویر شــماره 1 و در ترمــوگرام مربــوط بــه فرمولاســیون 5F پیــک دیلتیــازم در حــدود c° 210 نشان داده شده است.

بحث
در ایــن پــژوهش قـ ـرصهــای ماتریکــسی از یــکداروی مدل (دیلتیازم) تهیه و تأثیر نوع و میزان دو پلیمـرHPMC K4 M و اتیل سـلولز بـر خـصوصیات انحـلال وDSC فرمولاسـیون هـا پــس از تهیـه و همچنـین پــس ازنگهداری آن ها در دو شرایط دمایی و رطوبتی بـه مـدت3 و 6 ماه بررسی گردید.
آزمایشات اولیه روی خـصوصیات فیزیکوشـیمیاییقرص هـای ماتریکـسی دیلتیـازم شـامل یکنـواختی وزن،سختی، فرسایش، استحکام کششی و تعیین مقـ دار انجـامگردیـد. نتـایج نـشان مـ یدهـد کـه میـزان دارو در تمـام فرمولاســیون هــا در محــدوده 96/98 درصــد تــا 44/99 درصد قرار دارد که می توان نتیجه گرفت مقدار دارو دراین فرمولاسیون ها در حد قابل قبولی می باشـد . همچنـینمیزان سختی قرصها در محدوده 50/28 نیوتن تا 60/90 نیوتن و درصد فرسایش بین 29/0 تا 88/1 مـی باشـد کـهنشان دهنده مناسب بودن این دو متغیر طبق استانداردهای مربوطه می باشد.
بررسی نتایج حاصل از رهش دارو از فرمولاسیون های مختلـف مـشخص مـی سـازد کـه افـزایش میـزان پلیمـرHPMC K4M باعث کاهش آزادسازی دارو می گـردد .
به دلیل حضور دیلتیازم که یـک داروی محلـول در آبمـی باشـد، گرادیـان اسـمزی بـالایی در میـان مـاتریکس ایجاد شـده و بنـ ابراین پلیمـر بـا سـرعت بـالاتری متـورممی گردد و در نهایت ضـخامت لایـه ژلـی افـزایش پیـدامی کند، که باعث کاهش چشم گیر ضـریب انتـشار دارواز خلال لایه ژلی می شود. نتایج حاصـله در ایـن تحقیـقبـا مطالعـات قبلـی Skoug ،Pham and Kee و همکـارانشقابل انطباق می باشد(16،15). از طرف دیگر بـا افـزایش میـزانپلیمـر اتیـل سـلولز رهـش دارو از فرمولاسـیون هـای مربوطـهافزایش پیدا می کند، که به دلیل وجـود ملک ـولهـای بـزرگهیـدروفوب اتیـل سـلولز در سـاختار لایـه ژلـی و در نتیجـه تشکیل سد ضـعیفتـر و نفـوذ بیـشتر محـیط انحـلال بـهداخل ماتریکس می باشد(17).
به طور کلـی مطالعـات آمـاری نتـایج انحـلال نـشانمی دهد که قرار دادن قرصهـای دیلتیـ ازم تهیـه شـده بـهمدت 3 و 6 مـاه در دمـای c°25 و رطوبـت 60 درصـد وهمین طور در دمایc °40 و رطوبـت 75 درصـد تغییـراتمعنیداری در رهش دارو ایجاد نمی نمایـد . نتـایج مـشابهدر یـک تحقیـق انجـام شـده بـر رویHPC کـه مـشابه HMPC می باشد، نشان می دهد که در شرایط شبیه به اینپــژوهش هــیچ تغییــری در انحــلال دارو دیــده نــشدهاست(11). در مقاله منتشر شده توسطOhara ذکر شده کـه عامل کلیدی انحلال در ترکیب یک پلیمـر آب دوسـت و آب گریز توسط پلیمر آب دوست مشخص میشود(18) که در این تحقیقEC به عنوان پلیمـر آب گریـز و HPMC به عنـوان پلیمـر آب دوسـت مـی باشـد . در یـک تحقیـقصورت گرفته مشخص شده است در صورتی که محتـوای رطوبتHPMC بین 85/10-25/2 درصد باشـد تفـاوتی در
آزادسازی داروی هیدروکلروتیازید دیده نمی شود(19).
در این پژوهش روشDSC برای تعیین ناسازگاری هـا به کار رفته است. این روش یک متد سریع بـرای بررسـیسازگاری بین دارو با مواد جانبی و پلیمر می باشد.
به طور کلـی مطالعـات آمـاری نتـایج انحـلال نـشانمی دهد که قرار دادن قرص هـای دیلتیـ ازم تهیـه شـده بـهمدت 3 و 6 ماه در دمـای c° 25 و رطوبـت 60 درصـد وهمین طور در دمایc °40 و رطوبـت 75 درصـد تغییـراتمعنی داری در رهـش دارو ایجـاد نمـی نمایـد . قـرار دادنقـرص هـای دیلتیـازم در معـرض دمـای c° 25 و رطوبـت 60 درصــد و همــین طــور در دمــای c°40 و رطوبــت 75 درصــد پــس از 3 مــاه و 6 مــاه باعــث تغییــر در شــکلترموگرام های پلیمرهای HPMCو ECو دارو نمی شود و با توجه به عدم تغییر در شکل پیک های دارو با پلیمرهـا،تغییری در پایداری فیزیکی قرص ها دیده نمیشود.

سپاسگزاری
بدین وسیله از حمایت مـالی حـوزه معاونـت محتـرمتحقیقات و فنآوری دانـشگاه علـوم پزشـکی مازنـدران تشکر می گردد. این تحقیـق حاصـل پایـان نامـه دکتـرایداروسازی خـانم وجیهـه شـفیعی دانـشجوی داروسـازیدانشگاه علوم پزشکی مازندران می باشد.

44: 39-52.
.6 Whitehead L, Fell JT, Collett JH, Shrma HL, Smith AM. Floating dosage forms: an in- vivo study demonstrating polonged gastric retention. J Control Release 1998; 55: 3-12.
.7 Murty KS, Ghebre-Sellassie I. Current perspectives on the dissolution stability of solid oral dosage forms. J Pharm Sci 1993; 82: 113-126.
.8 Chowhan ZT. Factors affecting dissolution of drugs and their stability upon aging in solid dosage forms. Pharm Technol 1994; 18: 60-
93.
.9 Goskonda VR, Reddy IK, Durrani MJ, Wilber W, Khan MA. Solid-state stability assessment of controlled release tablets containing Carbopol 971P. J Control Rel 1998; 54: 87-93.
.01 Williams AC, Cooper VB, Thomas L, Griffith LJ, Petts CR, Booth SW. Evaluation of drug physical form during granulation, tabletting and storage. Int J Pharm 2004; 275: 29-39.
.11 Fitzpatrick S, McCcabe JF, Petts CR, Booth SW. Effect of moisture on polyvinylpyrolidone in accelerated stability
References
.1 Gustafson C, Benferon MC, Carmella C, Hennholm H, Nystrom C. Characterization of particle properties and compaction behavior of hydroxy propyl methyl cellulose with different degree of methoxy/hydroxy propyl substitution. Eur J Pharm Sci 1999; 9: 171-184.
.2 Crowley P, Martin L. Drug-excipient interactions. Pharm Technol Eur 2000; 13(3): 26-28.
.3 Novoa GAG, Heinamaki J, Mirza S, Antikainen O, Colarte A I, Paz AS, et al. physical solid state properties and dissolution of sustained release matrices of polyvinylacetate. Eur J Pharm Biopharm 2005; 59: 343-350.
.4 Enayatifard R, Saeedi M, Akbari J, Haeri Tabatabaee Y. Effect of Hydroxypropyl Methylcellulose and Ethyl Cellulose Content on Release Profile and Kinetics of Diltiazem HCl from Matrices. Trop J Pharma Res 2009; 8(5): 425-432.
.5 Santus G, Lazzarini G, Bottoni G, Sandefer EP. An in-vitro in-vivo investigation of oral bioadhesive controlled release furosemide formulation. Eur J.Pharm Biopharm 1997;
.61 Skoug JW, Mikelsons MV, Vigneron CN, Stemm NL. Qualitative evaluation of the mechanism of release of matrix sustained release dosage forms by measurement of polymer release. J Control Rel 1993; 27: 227-245.
.71 Ahrabi SF, Madsen G, Dyrstad K, Sande SA, Graffner C. Development of pectin matrix tablets for colonic delivery of model drug
Ropivacaine. Eur J Pharm Sci 2000; 10: 43-
52.
.81 Ohara T, Kitamura S, Kitagawa T, Terada K. Dissolution mechanism of water-soluble drug from extended release solid dispersion system with ethylcellulose and HPMC. Int J Pharm 2005; 302: 95-102.
.91 Nokhodchi A, Javadzadeh Y. The effect of storage conditions on the physical stability of tablets. Pharm Tech Eur 2007; 19: 20-26.

testing. Int J Pharm 2002; 246: 143-151.
.21 Kranz H, Wagner T. Effects of formulation and process variables on the release of a weakly basic drug from single unit extended release formulations. Eur J Pharm Biopharm 2006; 62: 70-76.
.31 Bonferoni MC, Rossi S, Ferrari F, Bettinetti GP, Carmella C. Characterization of a diltiazem-lambda carrageenan complex. Int J Pharm 2000; 200: 207-216.
.41 Coughlan DC, Corrigan OI. Drug-polymer interactions and their effect on thermoresponsive polu (N-isopropylacrylamide) drug delivery systems. Int J Pharm 2006; 313: 163-174.
.51 Pham AT, Lee PI. Probing the mechanisms of drug methylcellulose matrices. Pharm Res 1994; 11: 1379-1384.

برای دانلود فایل و مطالب مشابه اینجا کلیک کنید